Santiago da Guarda tem sido povoada desde os primórdios, o que é testemunhado por diversos vestígios arqueológicos encontrados, designadamente, machados e artefactos neolíticos, no Monte Alvão, lugares de Guarda e Moita Santa, e também muita cerâmica, pedaços de vasilhas e restos de tegulae e imbrices, na zona do Poço do Carvalhal (Várzea).

Durante o 1.º reinado, na carta de doação do Alvorge ao Mosteiro de Santa Cruz de Coimbra (1141) é mencionada a povoação “Façalamim”, que se localiza a sul do Alvorge. D. Sancho I, em Abril de 1191, deu o dízimo que uma herdade local pagava à Coroa ao Mosteiro de São Jorge de Coimbra.

Pero de Sousa Ribeiro, filho de João Rodrigues de Vasconcelos e de D. Branca da Silva, em 8 de Dezembro de 1476, recebeu carta de privilégio de couto e honra para a Quinta que possuía na Freguesia e para a feira de Moita Santa. Mais tarde (1597), Luís de Sousa e Vasconcelos, 4.º Alcaide-mor de Pombal, recebeu aquela Comenda. Seguiram-se ainda outras honras e títulos até D. Manuel II, que os confirmou, já na posse da família Castelo Melhor. Em 1758, ainda era Donatário da região, o Conde de Castelo Melhor.

Nesse tempo, Santiago da Guarda possuía vários templos religiosos dignos de destaque (alguns ainda existem): Igreja Matriz, dedicada a Santiago (já demolida e substituída por uma nova na década de 1970), as Ermidas da Senhora da Piedade, no Vale do Boi; de São João e de Santa Ana, no lugar do Pinheiro; de São Pedro, no Casal dos Nogueiros; de Santo António, nas Louriceiras; de Santa Bárbara, no lugar de Matos de Santa Bárbara (posteriormente levaram a Santa para a Melriça); de Santa Apolónia e de São Vicente, no lugar da Moita Negra; e da Senhora da Moita Santa, no lugar do mesmo nome.

Santiago da Guarda integrou o concelho de Rabaçal, em 1839, e, mais tarde, integrou o concelho de Ansião. A devoção ao apóstolo Santiago, nascida no contexto da Reconquista Cristã, subsistiu durante os tempos. Aliás, por aqui passava um dos "caminhos de peregrinação a Santiago", por isso, as populações desta região se apegaram tanto a esse culto, que acabou por ficar no nome da Freguesia.

A freguesia de Santiago da Guarda ou de São Tiago da Guarda, tal como o concelho de Ansião, manteve-se no Bispado de Coimbra desde o século XII.